生物偶聯(lián)物ADC生產(chǎn)

        生物偶聯(lián)物XDC代表了一類新興的生物制藥，其中至少一種反應(yīng)物是生物分子，通常是抗體、蛋白質(zhì)或寡核苷酸。最著名的例子是抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）類。

        ADC包括通過化學接頭連接到生物活性藥物或細胞毒性化合物的抗體。構(gòu)成ADC抗體成分的單克隆抗體可以精心設(shè)計，以靶向特定細胞，例如腫瘤細胞。

抗體-藥物偶聯(lián)物 （ADC） 的安全處理

        裝有ADC或其細胞毒性成分的樣品容器的任何破損都可能對工作人員的安全構(gòu)成嚴重威脅。在整個生產(chǎn)和物流過程中需要小心處理和可靠的保護。Single Use Support公司的RoSS®外殼（用于冷凍儲存和運輸?shù)膱怨掏鈿は到y(tǒng)）由堅固的不銹鋼外套和自適應(yīng)內(nèi)層3D泡沫組成，在一次性系統(tǒng)周圍形成一個封閉系統(tǒng)，有助于安全運輸和存儲高價值和潛在有害物質(zhì)。

什么是模數(shù)轉(zhuǎn)換器？

       抗體-藥物偶聯(lián)（ADC）是一類令人興奮的新型藥物，可以改變癌癥和其他疾病的治療。ADC可以提供高效的化學物質(zhì)，選擇性地破壞體內(nèi)的有害細胞，使健康細胞不受影響。

       ADC包括通過化學接頭連接到生物活性藥物或細胞毒性化合物的抗體。[1] 構(gòu)成 ADC 抗體成分的單克隆抗體 （mAb） 可以精心設(shè)計以靶向特定細胞，例如腫瘤細胞。這些mAb本身具有一定的細胞毒性活性，但它們的細胞毒性活性不足以破壞整個腫瘤。這就是連接的細胞毒性化合物發(fā)揮作用的地方。這些化合物的細胞毒性比單克隆抗體大得多。然而，由于這些化合物的細胞毒性活性非常強大，因此將它們?nèi)磉f送給患者是不安全的。與特異性靶向mAb連接使這些危險物質(zhì)只能遞送到患者的腫瘤細胞中，從而避免對其體內(nèi)其他細胞造成損害。[1]

       然而，ADC確實有一些缺點，例如它們的大分子尺寸和進入細胞的能力問題;小分子藥物偶聯(lián)物（SMDCs）提供了一種避免這些缺點的方法。[2] 這些生物標志物靶向的小分子化合物的分子大小低于抗體，這使得它們能夠更容易地穿透實體瘤。在最近開發(fā)的SMDC中，它靶向腫瘤細胞，然后釋放其細胞毒性有效載荷，隨后進入腫瘤細胞并通過對其DNA造成損害來破壞它們。[2]

       免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISACs）是ADC的另一個子集。人體在對抗腫瘤時面臨的挑戰(zhàn)之一是腫瘤內(nèi)免疫細胞的正常功能受到抑制。這可以防止免疫系統(tǒng)將腫瘤細胞識別為應(yīng)該被破壞的危險。免疫系統(tǒng)有一組稱為抗原呈遞細胞的細胞。這些細胞顯示來自潛在有害入侵者的抗原，包括病原體和癌細胞。顯示的抗原充當免疫系統(tǒng)的信號，告訴它哪些細胞是破壞的目標。然而，在腫瘤微環(huán)境中，這些抗原呈遞細胞受到抑制。ISAC的活性成分是免疫刺激劑。這種免疫刺激劑使被抑制的抗原呈遞細胞恢復(fù)其呈遞抗原的作用，后者向其他免疫細胞（稱為T細胞）發(fā)送信號，隨后開始攻擊腫瘤。[3]

冷凍ADC抗體偶聯(lián)

       在ADC的開發(fā)、生產(chǎn)、運輸和儲存過程中，需要考慮一些重要因素。蛋白質(zhì)，包括抗體，必須小心儲存以防止其分解。然而，如果ADC經(jīng)歷反復(fù)的凍融循環(huán)，它們很容易聚集，這會影響它們的功效，因此它們通常儲存在2-8°C[4]，為了能夠長期儲存，ADC通常進行冷凍干燥，這也稱為凍干。目前上市的大多數(shù)ADC都是凍干產(chǎn)品。然而，當使用用于凍干的傳統(tǒng)靜態(tài)冷凍機時，冷凍速率難以控制。不受控制的冷凍也會導(dǎo)致蛋白質(zhì)聚集，導(dǎo)致其變性。

      因此，受控冷凍是ADC生產(chǎn)中越來越重要的主題。基于板式的冷凍機技術(shù)可以精確控制溫度下降，可以根據(jù)產(chǎn)品的特性引入設(shè)定值，從而根據(jù)需要實現(xiàn)更快或更慢的冷凍。使用板式冷凍機，例如Single Use Support的 RoSS.pFTU 系統(tǒng)，通過確保受控、快速和均勻的冷凍，可以防止蛋白質(zhì)在冷凍過程中發(fā)生降解。持續(xù)的高冷凍速度會導(dǎo)致冷凍濃縮（部分冷凍混合物的固體或液體部分中蛋白質(zhì)的濃度）、變性和聚集體形成水平顯著降低。[5] 它還能夠更好地保存被冷凍物質(zhì)的原始特性。RoSS.pFTU是一種受控的多用途冷凍機，可以在一個平臺上同時用于冷凍融化瓶子和袋子。通過板式技術(shù)凍融一次性袋子，使用速凍機技術(shù)凍融瓶子。

      人們越來越認識到，對于ADC等敏感產(chǎn)品的冷凍、冷凍儲存和解凍，需要保持統(tǒng)一或至少類似的條件。還需要增強工藝的可重復(fù)性，既可擴展又高質(zhì)量。為制造ADC建立標準化的現(xiàn)行良好生產(chǎn)規(guī)范（cGMP）冷鏈工藝步驟至關(guān)重要。平板冷凍技術(shù)為ADC制造商提供了所有這些重要功能。

與ADC相關(guān)的安全挑戰(zhàn)

       由于用于形成ADC活性成分的藥物的細胞毒性，它們對參與ADC生產(chǎn)的工作人員構(gòu)成潛在的嚴重危害。這給ADC開發(fā)和制造的過程安全帶來了額外的挑戰(zhàn)。例如，ADC制造中使用的非結(jié)合細胞毒素需要一種遏制策略，以防止使用這些強效細胞毒素的員工吸入它們或讓它們與皮膚接觸;必須制定進一步的遏制策略，以確保主要制造套件區(qū)域以外的人員不會接觸到任何細胞毒素。[6]  

       因此，ADC生產(chǎn)過程中的流體管理對于確保所有員工的安全至關(guān)重要。裝有ADC或其細胞毒性成分的樣品容器的任何破損都可能對工作人員的安全構(gòu)成嚴重威脅。在整個生產(chǎn)和物流過程中需要小心處理和可靠的保護。Single Use Support公司的RoSS®外殼（用于冷凍儲存和運輸?shù)膱怨掏鈿は到y(tǒng)）由堅固的不銹鋼外套和自適應(yīng)內(nèi)層3D泡沫組成，在一次性系統(tǒng)周圍形成一個封閉系統(tǒng)，有助于安全運輸和存儲高價值和潛在有害物質(zhì)。[7]

      RoSS.SHIP 可以在低于 -60°C 的均勻溫度下至少連續(xù) 6 天進行冷鏈運輸。RoSS.FILL 是一種自動無菌分裝平臺，可將 ADC 以*快的速度和精度分配到一次性袋中。自動化流程取代了這一過程中的人為干預(yù)，對員工優(yōu)化有潛在危害。因此，它不僅降低了過程安全的風險，還降低了操作中的人為錯誤。

總結(jié)

       ADC和相關(guān)的新藥，如SMDC和ISAC，代表了在尋找新的和改進的癌癥治療方法方面非常有前途的發(fā)展。然而，ADC等生物制藥的最終質(zhì)量高度依賴于冷凍和解凍的工藝步驟，需要快速冷凍、可靠的冷鏈以及整個儲存和運輸過程中的有效工藝管理。為了充分應(yīng)對大規(guī)模制造這些產(chǎn)品的挑戰(zhàn)，并且參與制造鏈每一步的員工的安全至關(guān)重要，Single Use Support隨時準備為所有相關(guān)人員提供解決方案。